人工智能在药物研发上的应用

尽管人工智能在图像识别等领域已经风生水起，但在药物发现这件事上，它其实还处于“刚学会走路”的阶段。目前，AI主要干的工作还比较有限：比如给已知化合物找找类似物、做做构效关系分析、预测一下部分物理化学性质。真正让传统技术头疼的那些难靶点、先导化合物发现，以及多维度的成药性决策，AI能插上手的案例还不多。特别是在First-in-class功能化合物发现和体内功效预测这些硬骨头面前，AI的潜力远没有发挥出来。所以，关键问题就变成了：我们到底该拿哪些科学问题去“喂”AI，又该对哪些成药指标建模？这才是撬动AI在药物研发中发挥突破的支点。

图1 药物研发流程

现代药物研发流程是行业里多年摸索出来的统一规范，正是这套规范让人类在新药研究上不断取得进展。传统模式功劳不小，但问题也很明显：它极度依赖研发人员的个人经验和创造力，导致的后果就是周期长、成本高、效率低。当然，现阶段AI和计算不可能解决所有难题，但作为一种技术工具，只要数据充足、条件合适，它就能派上用场。实际上，计算技术已经被广泛应用于药物研发的多个环节。目前国内的AI制药产业，应用主要集中在早期药物发现和临床前开发阶段，而且以小分子药物为主[1]。

图2 人工智能在药物研发上的应用

具体到细分环节，AI已经渗透进靶点发现、分子生成、活性预测、ADME/T性质预测、化合物合成、药物晶型预测、药物剂型预测等。其中，分子生成、活性预测以及ADME/T性质预测，是药物发现的核心环节，也是企业关注度最高的几个方向。

药物靶点

药物靶点，简单说就是药物在人体内发挥作用时结合的“锚点”。现代新药研发的关键第一步，就是寻找并确定靶点。能不能找到一个新颖有效的药靶，直接决定了新药开发的成败。

分子生成

在传统药物发现流程里，一个全新药物分子的诞生往往要靠药化专家的经验直觉。但问题在于，可成药的化学空间据说在10²³到10⁶⁰这个量级，传统方法只能在这个巨大空间里极小的区域探索，周期和成本自然居高不下，分子多样性也严重受限。分子生成模型的出现提供了一条新路：通过给定各种约束条件，逆向生出符合要求的新分子。深度生成模型在NLP、CV等领域已经相当成熟，常见的模型有AR、VAE、GAN、Flow以及EBM、Diffusion Model等。

目前基于图的生成模型大致分两类：一类是顺序迭代生成，另一类是一次性生成。具体又可以细分为逐原子生成和基于子图（片段）的生成。得益于图结构的优势和图神经网络的发展，基于图的生成模型如今在分子设计中占据主导地位。但挑战依然存在——随着节点数增加，计算量至少会按节点数的平方增长，导致精确似然估计变得困难。所以，如何更好解决节点排序问题，对生成高质量分子至关重要[2]。

活性预测

传统上，测定化合物活性主要靠动物活体实验和检测，面对海量化合物，时间和成本都高得吓人。现代方法则通过建立定量构效关系模型，用数学方法预测未知化合物的活性。随着计算机数据挖掘技术发展，机器学习成了提高活性预测效率的热门手段。不过，大部分已有研究用的还是浅层机器学习算法，在样本和算力受限的情况下，对复杂问题的泛化能力往往不够，难以学到更有用的特征[3]。

从目前的发展阶段看，AI制药还离不开专家的深度参与。比如，鉴别数据质量、定义AI到底要解决什么问题、判断AI给出的方案是否靠谱——这些关键环节，仍然需要人的判断力来把关。